Фармакодинамика

Рабепразол принадлежит к классу антисекреторных препаратов, замещенных бензимидазолов, которые не обладают холинолитическими или антигистаминными свойствами, а подавляют желудочную секрецию путем ингибирования фермента Н⁺/К⁺-АТФ-азы (протонной помпы). Эффект препарата зависит от дозы и приводит к подавлению базальной и стимулированной секреции соляной кислоты в желудке, независимо от стимулирующих факторов. Исследования на животных показали, что рабепразол быстро исчезает из плазмы и слизистой оболочки желудка. Будучи слабым основанием, рабепразол быстро всасывается во всех дозировках и накапливается в кислой среде париетальных клеток желудка. Рабепразол конвертируется в сульфенамидную форму путем протонизации и потом взаимодействует с доступными молекулами цистеина протонной помпы.

Антисекреторное действие: после приема внутрь 20 мг рабепразола антисекреторный эффект начинает развиваться в течение 1 ч, достигая максимума через 2-4 ч. Подавление базальной и стимулированной пищей секреции соляной кислоты в желудке через 23 ч после приема первой дозы рабепразола составляет 69% и 82%, соответственно, и длится до 48 ч. Ингибирующий эффект рабепразола в отношении секреции соляной кислоты при приеме повторных доз несколько увеличивается, достигая равновесного состояния через 3 дня. После отмены препарата секреторная активность желудка восстанавливается через 2-3 дня.

In vitro было установлено, что рабепразол оказывает бактерицидное действие в отношении Helicobacter pylori. Эрадикация Helicobacter pylori рабепразолом и противомикробными препаратами приводит к высокой степени заживления поражений слизистой оболочки. По результатам клинических исследований установлено, что прием 20 мг рабепразола 2 раза/сут в комбинации с двумя антибиотиками, например кларитромицином и амоксициллином или кларитромицином и метронидазолом в течение 1 недели позволяет достичь уровня эрадикации Helicobacter pylori более 80% у пациентов с гастродуоденальными язвами. При выборе подходящей комбинации для эрадикации Helicobacter pylori следует руководствоваться утвержденными стандартами лечения. У пациентов с персистирующей инфекцией (при наличии первоначально чувствительных штаммов микроорганизмов) необходимо учитывать возможность развития вторичной резистентности к антибактериальным препаратам при выборе режима дозирования.

Влияние на сывороточный гастрин: в клинических исследованиях пациенты получали рабепразол в дозе 10 или 20 мг 1 раз/сут на протяжении до 43 месяцев. Концентрация гастрина в сыворотке увеличивалась в первые 2-8 недель приема, отражая подавляющее действие на секрецию соляной кислоты, а затем оставалась стабильной при продолжении терапии. Показатели концентрации гастрина возвращались к исходным значениям обычно в течение 1-2 недель после отмены терапии.

Образцы биопсии из антральной части и дна желудка, полученные более чем у 500 пациентов, принимавших рабепразол или сравнительное лечение на протяжении до 8 недель, не выявили изменений в ECL-клеточном и гистологическом строении, степени гастрита, частоте развития атрофического гастрита, интестинальной метаплазии или распространенности инфицирования Н. pylori более чем у 250 пациентов, наблюдавшихся на протяжении 36 месяцев терапии, не было выявлено значимых изменений исходно существовавших состояний.

Прочие эффекты: системный эффект рабепразола в отношении ЦНС, сердечно сосудистой и дыхательной систем на сегодняшний день не выявлен. Рабепразол, применявшийся внутрь в дозе 20 мг в течение 2 недель, не оказывал влияния на функцию щитовидной железы, углеводный обмен или циркулирующие концентрации паратгормона, кортизола, эстрогенов, тестостерона, пролактина, холецистокинина, секретина, глюкагона, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), ренина, альдостерона или соматотропного гормона.

Клинические исследования показали, что рабепразол не вступает в клинически значимое взаимодействие с амоксициллином, не оказывает негативного влияния на концентрацию амоксициллина или кларитромицина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов для эрадикации Helicobacter pylori из верхних отделов ЖКТ.

Фармакокинетика

Всасывание

Препарат Зульбекс представляет собой таблетки рабепразола, покрытые кишечнорастворимой (устойчивой в желудке) оболочкой. Такая форма обусловлена неустойчивостью рабепразола в кислой среде. Поэтому, всасывание рабепразола начинается только после того, как таблетка покинет желудок. Всасывание быстрое; C_max рабепразола в плазме крови достигается примерно через 3.5 ч после приема внутрь в дозе 20 мг. C_max и AUC имеют линейный характер в диапазоне доз от 10 мг до 40 мг. Абсолютная биодоступность принятой внутрь дозы 20 мг (по сравнению с в/в введением) составляет примерно 52%, в большей степени за счет пресистемного метаболизма. При неоднократном применении биодоступность, по-видимому, не увеличивается. У здоровых людей T_1/2 из плазмы крови составляет примерно 1 ч (от 0.7 до 1.5 ч), а общий клиренс - 283±98 мл/мин. Клинически значимого взаимодействия, связанного с приемом пищи нет. Ни пища, ни время приема препарата не влияют на всасывание рабепразола.

Распределение

У человека рабепразол примерно на 97% связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Рабепразол, как и другие представители класса ингибиторов протонной помпы, метаболизируется в печени, при участии цитохрома Р450 (CYP450). Исследования in vitro с печеночными микросомами человека показали, что рабепразол метаболизируется изоферментами CYP450 (CYP2C19 и CYP3A4). В этих исследования рабепразол в ожидаемых плазменных концентрациях у человека не подавлял и не стимулировал CYP3A4. Эти результаты свидетельствуют о том, что между рабепразолом и циклоспорином взаимодействий не ожидается. У человека основными метаболитами, обнаруживаемыми в плазме, являются тиоэфир (M₁) и карбоксильная кислота (М₆), а сульфоновый (М₂), десметил-тиоэфир (М₄) и конъюгат с меркаптуриновой кислотой (М₅) определяются в меньших количествах. Только десметиловый метаболит (М₃) обладает малой антисекреторной активностью, но он не определяется в плазме.

После однократного приема внутрь 20 мг ¹⁴С-меченого рабепразола неизмененный рабепразол не выводится почками. Примерно 90% принятой дозы выводится почками в форме двух метаболитов: конъюгата с меркаптуриновой кислотой (М₅) и карбоксильной кислоты (M₆), а также в форме двух неизвестных метаболитов. Остальная часть введенного препарата обнаруживается в содержимом кишечника.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пол: с учетом поправок на рост и массу тела не было выявлено половых различий в фармакокинетических параметрах рабепразола в дозе 20 мг.

Нарушение функции почек: у пациентов с почечной недостаточностью, требующей гемодиализа (КК менее 5 мл/мин/1.73 м²) распределение рабепразола было сходным с его распределением у здоровых добровольцев. AUC и C_max у таких пациентов было примерно на 35% ниже соответствующих показателей у здоровых добровольцев. Средний T_1/2 рабепразола составил 0.82 ч у здоровых добровольцев, 0.95 ч у пациентов на фоне гемодиализа и 3.6 ч - после гемодиализа. КК рабепразола у пациентов с нарушением функции почек, требующих поддерживающего гемодиализа, был примерно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени: после однократного применения рабепразола в дозе 20 мг пациентами с легкими или умеренными заболеваниями печени в 2 раза увеличилась AUC, и в 2-3 раза увеличился T_1/2 рабепразола по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако после ежедневного применения внутрь дозы 20 мг в течение 7 дней AUC увеличилась только в 1.5 раза, а C_max - только в 1.2 раза. T_1/2 рабепразола у пациентов с нарушением функции печени составило 12.3 ч по сравнению с 2.1 ч у здоровых добровольцев. Фармакодинамический ответ (контроль рН желудка) в двух группах был клинически сопоставим.

Пожилые пациенты: у пожилых пациентов несколько снижено выведение рабепразола. После применения рабепразола в течение 7 дней в суточной дозе 20 мг AUC увеличилась примерно в 2 раза, а C_max возросла на 60%, T_1/2 был увеличен на 30% по сравнению со здоровыми молодыми добровольцами. Признаков накопления рабепразола не отмечено.

Полиморфизм CYP2C19: после приема внутрь рабепразола в дозе 20 мг у людей с замедленным CYP2C19 - метаболизмом AUC и T_1/2 были примерно в 1.9 и 1.6 раз выше соответствующих параметров у лиц с активным метаболизмом, в то время как C_max увеличилась только на 40%.