Виктоза
Код АТХ:
Международное непатентованное название (Действующее вещество):
Полезные ссылки:
Форма выпуска:
Раствор для п/к введения бесцветный или почти бесцветный, прозрачный.
| 1 мл | 1 шприц-ручка | |
| лираглутид | 6 мг | 18 мг |
Вспомогательные вещества: натрия гидрофосфата дигидрат - 1.42 мг, пропиленгликоль - 14 мг, фенол - 5.5 мг, кислота хлористоводородная/натрия гидроксид - q.s., вода для инъекций - до 1 мл.
3 мл - картриджи стеклянные (1) - шприц-ручки (1) - пачки картонные.
3 мл - картриджи стеклянные (1) - шприц-ручки (2) - пачки картонные.
3 мл - картриджи стеклянные (1) - шприц-ручки (3) - пачки картонные.
Фармакотерапевтическая группа:
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика
Механизм действия
Лираглутид представляет собой аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, имеющий 97% гомологичности с человеческим ГПП-1, который связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека. Рецептор ГПП-1 служит мишенью для нативного ГПП-1 - эндогенного гормона инкретина, вызывающего стимуляцию глюкозозависимой секреции инсулина в бета-клетках поджелудочной железы. В отличие от нативного ГПП-1, фармакокинетический и фармакодинамический профили лираглутида позволяют вводить его пациентам 1 раз/сут.
Профиль длительного действия лираглутида при п/к инъекции обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата, связыванием с альбумином и более высоким уровнем ферментативной стабильности по отношению к дипептидилпептидазе-4 (ДПП-4) и ферменту нейтральной эндопептидазы (НЭП), за счет чего обеспечивается длительный T1/2 препарата из плазмы. Действие лираглутида осуществляется за счет взаимодействия со специфическими рецепторами ГПП-1, в результате чего повышается концентрация цАМФ. Под действием лираглутида происходит глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы. Одновременно лираглутид подавляет излишне высокую глюкозозависимую секрецию глюкагона. Таким образом, при повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. С другой стороны, во время гипогликемии лираглутид снижает секрецию инсулина, но не подавляет секрецию глюкагона. Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку опорожнения желудка. Лираглутид снижает массу тела и уменьшает жировую массу тела при помощи механизмов, вызывающих уменьшение чувства голода и снижение расхода энергии.
Исследования на экспериментальных животных моделях с предиабетом показали, что лираглутид замедляет развитие сахарного диабета. Диагностика in vitro показала, что лираглутид является мощным фактором специфической стимуляции пролиферации бета-клеток поджелудочной железы и предупреждает образование цитокинов и свободных жирных кислот, индуцирующих смерть бета-клеток (апоптоз). In vivo лираглутид повышает биосинтез инсулина и увеличивает массу бета-клеток у экспериментальных животных моделей с сахарным диабетом. Когда концентрация глюкозы нормализуется, лираглутид перестает увеличивать массу бета-клеток поджелудочной железы.
Фармакодинамика
Лираглутид обладает длительным 24-часовым действием и улучшает гликемический контроль путем снижения концентрации глюкозы крови натощак и после еды у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Глюкозозависимая секреция инсулина
При возрастании концентрации глюкозы в крови лираглутид увеличивает секрецию инсулина. При применении поэтапной инфузии глюкозы секреция инсулина после введения однократной дозы лираглутида пациентам с сахарным диабетом 2 типа возрастает до уровня, сопоставимого с таковым у здоровых лиц.
Функция бета-клеток поджелудочной железы
Лираглутид улучшал функцию бета-клеток поджелудочной железы, что подтверждается первой и второй фазой инсулинового ответа и максимальной секреторной активностью бета-клеток. Фармакодинамические исследования пациентов с сахарным диабетом 2 типа показали восстановление первой фазы секреции инсулина (в/в введение инсулина), улучшение второй фазы секреции инсулина (гипергликемический клэмп-тест) и максимальную секреторную активность инсулина (тест стимуляции аргинином).
В ходе 52-недельной терапии препаратом Виктоза произошло улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы, что подтверждается оценкой гомеостатической модели функции бета-клеток поджелудочной железы (НОМА-индекс) и соотношением инсулина к проинсулину.
Секреция глюкагона
Лираглутид, стимулируя секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона, уменьшает концентрацию глюкозы в крови. Лираглутид не подавляет глюкагоновый ответ на низкую концентрацию глюкозы. Кроме того, на фоне лираглутида наблюдалась более низкая выработка эндогенной глюкозы.
Опорожнение желудка
Лираглутид вызывает небольшую задержку опорожнения желудка, что приводит к снижению интенсивности поступления постпрандиальной глюкозы в кровь.
Масса тела, состав тела и расход энергии
У пациентов с повышенной массой тела, включенных в долгосрочные клинические исследования лираглутида, последний вызвал значительное снижение массы тела. Сканирование при помощи методов КТ и двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) показало, что потеря массы тела произошла, в первую очередь, из-за потери жировой ткани пациентов. Эти результаты объясняются тем, что во время терапии лираглутидом у пациентов снижаются ощущение голода и расход энергии.
Электрофизиология сердца (ЭФc)
Действие лираглутида на процесс реполяризации в сердце было протестировано в исследовании ЭФс. Применение лираглутида в равновесной концентрации в ежедневной дозе до 1.8 мг не продуцирует пролонгацию ЭФс.
Клиническая эффективность
3992 пациента с сахарным диабетом 2 типа были рандомизированы в 5 двойных слепых клинических исследованиях безопасности и эффективности, осуществленных в целях оценки влияния препарата Виктоза на гликемический контроль. Терапия препаратом Виктоза вызвала клинически и статистически значимое улучшение показателя HbA1с, концентрации глюкозы натощак и постпрандиальной глюкозы по сравнению с плацебо.
Гликемический контроль
Препарат Виктоза в виде монотерапии в течение 52 недель вызвал статистически значимое (p<0.0014) и продолжительное снижение показателя HbA1с по сравнению с этим же показателем у пациентов, получавших терапию глимепиридом. При этом отмеченное снижение HbA1с ниже 7% сохранялось на протяжении 12 месяцев.
У пациентов с HbA1с выше 9.5% в исходной точке исследования данный показатель снизился на 2.1% на фоне монотерапии препаратом Виктоза, в то время как у пациентов, участвующих в клинических исследованиях комбинированного применения препарата Виктоза, средний показатель HbA1с снизился на 1.1-2.5%.
Препарат Виктоза в течение 26-недельной комбинированной терапии с метформином, препаратами сульфонилмочевины или метформином и тиазолидиндионом вызвал статистически значимое (p<0.0001) и продолжительное снижение показателя HbA1c по сравнению с таковым у пациентов, получавших плацебо.
У пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза и метформином, добавление инсулина детемир обеспечило большую эффективность по сравнению с терапией препаратом Виктоза и метформином после 26 недель лечения (снижение показателя HbA1с на 0.52%).
Было доказано, что эффективность препарата Виктоза в дозе 0.6 мг в комбинации с препаратами сульфонилмочевины или метформином превосходит плацебо, но, в то же время, ниже по сравнению с дозами 1.2 мг и 1.8 мг.
Соотношение пациентов, достигших снижения показателя HbA1с
На фоне монотерапии препаратом Виктоза в течение 52-недельного исследования число пациентов, достигших показателя HbA1с<7%, статистически значимо выросло (p≤0.0007) по сравнению с числом пациентов, получавших глимепирид. На 26-й неделе применения препарата Виктоза в сочетании с метформином, препаратами производных сульфонилмочевины или комбинацией метформина с тиазолидиндионом число пациентов, достигших показателя HbA1с ≤6.5%, статистически значимо выросло (p≤0.0001) по отношению к числу пациентов, которые получали терапию пероральными гипогликемическими препаратами без добавления препарата Виктоза.
В группах пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза и метформином, процентное соотношение пациентов, достигших целевого показателя HbA1с (<7% и ≤6.5%), было значительно выше при терапии инсулин детемир+лираглутид 1.8 мг+метформин, по сравнению с терапией лираглутид 1.8 мг+метформин (р≤0.0001/р=0.0016).
В ходе 26-недельного исследования комбинированного применения препарата Виктоза удалось достичь показателя HbA1с <7% у большего числа пациентов, получавших препарат в виде комбинированной терапии, по сравнению с числом пациентов, получавших его в виде монотерапии.
Уровень гликемии натощак
Концентрация глюкозы натощак снизилась на 13-43.5 мг% (0.72-2.42 ммоль/л) на фоне применения препарата Виктоза как в виде монотерапии, так и в комбинации с одним или двумя пероральными гипогликемическими препаратами. Это снижение наблюдалось уже в течение первых двух недель лечения.
Постпрандиальный уровень гликемии
Применение препарата Виктоза в течение трех дней приема стандартной пищи помогло снизить концентрацию постпрандиальной глюкозы на 31-49 мг% (1.68-2.71 ммоль/л).
Масса тела
52-недельная монотерапия препаратом Виктоза ассоциировалась с устойчивым снижением массы тела.
На протяжении всего периода клинического исследования устойчивое снижение массы тела также ассоциировалось с применением препарата Виктоза в комбинации с метформином и в сочетании с комбинацией метформина с производными сульфонилмочевины или комбинацией метформина с тиазолидиндионом.
Снижение массы тела у пациентов, получающих препарат Виктоза в комбинации с метформином, также наблюдалось после добавления инсулина детемир.
Наибольшее снижение массы тела наблюдалось у пациентов, имевших в исходной точке исследования повышенный индекс массы тела (ИМТ).
Монотерапия препаратом Виктоза в течение 52 недель вызвала уменьшение среднего объема талии на 3.0-3.6 см.
Снижение массы тела наблюдалось у всех пациентов, получавших терапию препаратом Виктоза, независимо от того, испытывали они или нет побочную реакцию в виде тошноты.
Препарат Виктоза в составе комбинированной терапии с метформином снизил объем подкожно-жировой клетчатки на 13-17%.
Неалкогольный стеатогепатоз
Лираглутид уменьшает выраженность стеатогепатоза у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Показатели АД
Долгосрочные клинические исследования показали, что препарат Виктоза снижает показатели систолического АД в среднем на 2.3-6.7 мм рт.ст. в первые две недели лечения. Препарат Виктоза, согласно АТР III, уменьшает частоту возникновения метаболического синдрома. Снижение систолического АД наступало до начала уменьшения массы тела.
Другие клинические данные
В сравнительном исследовании эффективности и безопасности препарата Виктоза (в дозах 1.2 мг и 1.8 мг) и ингибитора дипептидилпептидазы-4 ситаглиптина в дозе 100 мг у пациентов, не достигших адекватного контроля на терапии метформином, после 26 недель лечения доказано лучшее снижение показателя HbA1с при применении препарата Виктоза в обеих дозах по сравнению с ситаглиптином (-1.24%, -1.5% по сравнению с -0.9%, р <0.0001). Значительно большее количество пациентов достигает показателя HbA1с ниже 7% при применении препарата Виктоза по сравнению с ситаглиптином (43.7% и 56% по сравнению с 22%, р<0.0001). Снижение массы тела у пациентов, получавших препарат Виктоза, было значительно больше по сравнению с пациентами, получавшими ситаглиптин (-2.9 кг и -3.4 кг в сравнении с -1 кг, р<0.0001). По сравнению с пациентами, получавшими ситаглиптин, у пациентов, получавших препарат Виктоза, чаще отмечалась тошнота. Однако тошнота была преходящей. Частота случаев легкой гипогликемии незначительно отличалась при лечении препаратом Виктоза и ситаглиптином (0.178 и 0.161, в сравнении с 0.106 случая/пациента в год). Снижение показателя HbA1с и преимущество препарата Виктоза по сравнению с ситаглиптином наблюдалось после 26-й недели лечения препаратом Виктоза (1.2 мг и 1.8 мг) и подтверждалось после 52-й недели лечения (-1.29% и -1.51% в сравнении с -0.88%, р<0.0001). Через 52 недели применения ситаглиптина пациенты были переведены на препарат Виктоза, что привело к дополнительному и статистически значимому снижению показателя HbA1с на 78-й неделе лечения (0.24% и 0.45%, 95 СI: от 0.41 до 0.07 и от -0.67 до 0.23), но контрольная группа пациентов не была доступна.
В сравнительном исследовании эффективности и безопасности препарата Виктоза (в дозе 1.8 мг) и эксенатида (в дозе 10 мкг 2 раза/сут) у пациентов, не достигших адекватного контроля на терапии метформином и/или производными сульфонилмочевины, после 26 недель применения препарата Виктоза отмечено большее снижение показателя HbA1с по сравнению с эксенатидом (-1.12% в сравнении с -0.79%, р<0.0001). Значительно большее количество пациентов достигает показателя HbA1с ниже 7% на терапии препаратом Виктоза по сравнению с эксенатидом (54.2% по сравнению с 43.4%, р=0.0015). Обе терапии показали среднюю потерю массы тела приблизительно 3 кг. Количество пациентов, сообщавших о тошноте, было ниже в группе пациентов, получавших препарат Виктоза, по сравнению с эксенатидом. Частота случаев легкой гипогликемии была значительно ниже в группе пациентов, получавших препарат Виктоза, по сравнению с эксенатидом (1.932 в сравнении с 2.6 случая/пациента в год, р=0.01). Через 26 недель применения эксенатида пациенты были переведены на препарат Виктоза, что привело к дополнительному снижению показателя HbA1с на 40-й неделе лечения (-0.32%, р<0.0001), 13% пациентов удалось достичь показателя HbA1с ниже 7%.
Терапия препаратом Виктоза в течение 52 недель улучшила инсулиночувствительность по сравнению с таковой у препаратов сульфонилмочевины, что было выявлено при помощи гомеостатической модели оценки инсулинорезистентности HOMA-IR.
Фармакокинетика
Всасывание
Всасывание лираглутида после п/к введения происходит медленно, время достижения Cmax в плазме – 8-12 ч после введения дозы препарата. Cmax лираглутида в плазме после п/к инъекции в однократной дозе 0.6 мг составляет 9.4 нмоль/л. При введении лираглутида в дозе 1.8 мг средний показатель его Css в плазме (AUC0-24) достигает приблизительно 34 нмоль/л. Экспозиция лираглутида усиливается пропорционально введенной дозе. После введения лираглутида в однократной дозе внутрипопуляционный коэффициент вариации AUC составляет 11%. Абсолютная биодоступность лираглутида после п/к введения составляет приблизительно 55%.
Распределение
Кажущийся Vd лираглутида в тканях после п/к введения составляет 11-17 л. Средний Vd лираглутида после в/в введения составляет 0.07 л/кг. Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>98%).
Метаболизм
На протяжении 24 ч после введения здоровым добровольцам однократной дозы меченного радиоактивным изотопом [3Н]-лираглутида главным компонентом плазмы оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены два метаболита в плазме (≤9% и ≤5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови). Лираглутид метаболизируется эндогенно подобно крупным белкам, без привлечения какого-либо специфического органа в качестве пути выведения.
Выведение
После введения дозы [3H]-лираглутида, неизмененный лираглутид не определялся в моче или кале. Лишь незначительная часть введенной радиоактивности в виде связанных с лираглутидом метаболитов (6% и 5% соответственно) выводилась почками или через кишечник. Радиоактивные вещества почками или через кишечник выводятся, в основном, в течение первых 6-8 дней после введения дозы препарата, и представляют собой три метаболита. Средний клиренс из организма после п/к введения лираглутида в однократной дозе составляет приблизительно 1.2 л/ч с элиминационным T1/2 примерно 13 ч.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев и анализ фармакокинетических данных, полученных в популяции пациентов (от 18 до 80 лет), свидетельствуют о том, что возраст не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.
Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных при исследовании действия лираглутида у пациентов женского и мужского пола, и данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что пол не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.
Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных при исследовании действия лираглутида у субъектов белой, черной, азиатской и латиноамериканской расовых групп, свидетельствует о том, что этническая принадлежность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.
Популяционный фармакокинетический анализ данных свидетельствует о том, что ИМТ не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.
Фармакокинетические свойства лираглутида исследовались в ходе клинического исследования однократной дозы препарата у субъектов с различной степенью печеночной недостаточности. В исследование были включены пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и печеночной недостаточностью тяжелой степени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Экспозиция лираглутида в группе пациентов с нарушениями функции печени была не выше, чем таковая в группе здоровых добровольцев, что указывает на то, что печеночная недостаточность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику лираглутида.
Фармакокинетика лираглутида изучалась у пациентов с различной степенью почечной недостаточности в исследовании однократной дозы. В данное исследование были включены пациенты с различной степенью почечной недостаточности: от легкой (КК 50-80 мл/мин) до тяжелой (КК <30 мл/мин) и пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе. Почечная недостаточность не оказала клинически значимого эффекта на фармакокинетику лираглутида.
Исследование препарата Виктоза у детей не проводилось.
Данные доклинического исследования безопасности
Результаты доклинических токсикологических исследований при введении повторных доз препарата, в т.ч. генотоксичности, показали, что применение лираглутида не создает угрозы для здоровья людей.
Опухоли С-клеток щитовидной железы крыс и мышей были выявлены в ходе двухлетних исследований канцерогенности лекарственного препарата на грызунах и не приводили к летальному исходу. Нетоксическая доза (NOAEL) у крыс не установлена. Появление подобных опухолей у обезьян, получавших терапию лираглутидом в течение 20 месяцев, не отмечалось. Результаты, полученные в ходе исследований на грызунах, связаны с тем, что грызуны проявляют особую чувствительность в отношении опосредуемого рецептором ГПП-1 не генотоксичного специфического механизма. Значимость полученных данных для человека является низкой, однако не может быть полностью исключена. Появления каких-либо других новообразований, связанных с проводимой терапией, не отмечалось.
В исследованиях на животных не выявлено прямого неблагоприятного эффекта препарата на фертильность, но отмечено незначительное увеличение частоты ранней эмбриональной смерти при лечении самой высокой дозой препарата. Введение препарата Виктоза крысам в середине периода беременности вызвало у них уменьшение массы тела матери и роста эмбриона с не изученным до конца эффектом на ребра, а в группе кроликов - отклонения в скелетной структуре. Рост новорожденных особей в группе крыс во время терапии препаратом Виктоза снизился, и это снижение устойчиво сохранялось в период после окончания грудного вскармливания в группе моделей, получавших высокие дозы лираглутида. Неизвестно, чем обусловлено такое снижение роста новорожденных особей крыс - снижением потребления ими материнского молока вследствие прямого влияния ГПП-1 либо недостаточной выработкой грудного молока материнскими особями крыс из-за снижения потребления ими калорий.
Показания к применению:
Препарат Виктоза показан у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне диеты и физических упражнений для достижения гликемического контроля в качестве:
— монотерапии;
— комбинированной терапии с одним или несколькими пероральными гипогликемическими препаратами (с метформином, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионами) у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на предшествующей терапии;
— комбинированной терапии с базальным инсулином у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза и метформином.
Относится к болезням:
Противопоказания:
— повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам, входящим в состав препарата;
— беременность;
— период грудного вскармливания.
Препарат не следует использовать у пациентов с сахарным диабетом 1 типа; при диабетическом кетоацидозе.
Не рекомендуется применять у пациентов:
— с тяжелыми нарушениями функции почек;
— с нарушениями функции печени;
— с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA);
— с воспалительными заболеваниями кишечника;
— с парезом желудка;
— у детей младше 18 лет.
В связи с ограниченным опытом применения рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с сердечной недостаточностью I-II функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA), нарушениями функции почек средней степени тяжести, в возрасте 75 лет и старше.
Способ применения и дозы:
Препарат Виктоза используют 1 раз/сут в любое время, независимо от приема пищи, его можно вводить в виде п/к инъекции в живот, бедро или плечо. Место и время инъекции могут изменяться без коррекции дозы. Однако предпочтительнее вводить препарат приблизительно в одно и то же время суток, в наиболее удобное для пациента время. Препарат Виктоза нельзя использовать для в/в и в/м введения.
Дозы
Начальная доза препарата составляет 0.6 мг/сут. После применения препарата в течение минимум одной недели дозу следует увеличить до 1.2 мг. Есть данные о том, что у некоторых пациентов эффективность лечения возрастает при увеличении дозы препарата с 1.2 мг до 1.8 мг. С целью достижения наилучшего гликемического контроля у пациента и с учетом клинической эффективности дозу препарата Виктоза можно увеличить до 1.8 мг после применения его в дозе 1.2 мг в течение минимум одной недели. Применение препарата в ежедневной дозе выше 1.8 мг не рекомендуется.
Препарат Виктоза рекомендуется применять дополнительно к существующей терапии метформином или комбинированной терапии метформином с тиазолидиндионом. Терапию метформином и тиазолидиндионом можно продолжить в прежних дозах.
Препарат Виктоза рекомендуется добавлять к проводимой терапии производными сульфонилмочевины или к комбинированной терапии метформином с производными сульфонилмочевины. При добавлении препарата Виктоза к терапии производными сульфонилмочевины следует учитывать снижение дозы производных сульфонилмочевины с целью минимизации риска возникновения нежелательных гипогликемий.
Для коррекции дозы препарата Виктоза не требуется проведения самоконтроля глюкозы крови. Однако, в начале терапии препаратом Виктоза в комбинации с производными сульфонилмочевины, такой самоконтроль глюкозы крови может потребоваться для коррекции дозы производных сульфонилмочевины.
Не требуется подбора дозы в зависимости от возраста. Имеется ограниченный опыт применения препарата у пациентов в возрасте 75 лет и старше.
Не требуется подбора дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени. Имеется ограниченный опыт применения препарата у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. В настоящее время применение препарата Виктоза у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, в т.ч. у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, противопоказано.
В настоящее время имеется ограниченный опыт применения препарата Виктоза у пациентов с печеночной недостаточностью, поэтому противопоказано использовать его у пациентов, страдающих печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени.
Отсутствие данных по применению препарата Виктоза у пациентов в возрасте до 18 лет не позволяет рекомендовать его для лечения больных данной группы.
Руководство по использованию
Препарат Виктоза нельзя использовать, если он выглядит иначе, чем прозрачная и бесцветная или почти бесцветная жидкость.
Препарат Виктоза нельзя использовать, если он подвергся замораживанию.
Препарат Виктоза можно вводить при помощи игл длиной до 8 мм и толщиной до 32G. Шприц-ручка предназначена для использования в комбинации с одноразовыми инъекционными иглами НовоФайн или НовоТвист.
Инъекционные иглы не включены в упаковку.
Пациент должен быть проинформирован о том, что использованную иглу следует выбрасывать после каждой инъекции, а также о том, что нельзя хранить шприц-ручку с присоединенной иглой. Такая мера позволит предотвратить загрязнение, инфицирование и утечку препарата из шприц-ручки и гарантирует точность дозирования.
Побочное действие:
В ходе клинических исследований наиболее часто сообщалось о побочных эффектах со стороны ЖКТ: тошнота и диарея (зарегистрировано у >10% пациентов); рвота, запор, боли в области живота и диспептические явления (зарегистрировано у ≥1%, но ≤10% пациентов).
В начале терапии препаратом Виктоза указанные желудочно-кишечные побочные явления могут встречаться чаще, но по мере продолжения лечения реакции обычно уменьшаются в течение нескольких дней или недель. Побочные реакции в виде головной боли и инфекций верхних дыхательных путей наблюдались относительно часто (1-10% пациентов). Кроме того, возможно развитие гипогликемических состояний, особенно при применении препарата Виктоза в сочетании с производными сульфонилмочевины (зарегистрировано у >10% пациентов). Тяжелые гипогликемии главным образом развиваются на фоне комбинированного применения препарата Виктоза с производными сульфонилмочевины.
О серьезных побочных эффектах сообщалось очень редко.
В таблице 1 приведены сведения о побочных эффектах, выявленных в ходе долгосрочных контролируемых клинических исследований III фазы препарата Виктоза и при спонтанных (постмаркетинговых) сообщениях. Представлены побочные реакции, выявленные в ходе долгосрочных клинических исследований III фазы с частотой развития >5% при условии, что их частота была выше в группе пациентов, получавших препарат Виктоза, по сравнению с таковой в группе пациентов, получавших препараты сравнения. Также включены побочные реакции с частотой развития ≥1%, при условии, что их частота была в 2 и более раз выше частоты побочных реакций в группах пациентов, получавших терапию препаратами сравнения.
Частота остальных спонтанных (постмаркетинговых) сообщений была рассчитана исходя из их встречаемости в ходе клинических исследований III фазы.
Все представленные ниже побочные реакции, основанные на данных, полученных в ходе клинических исследований и в постмаркетинговом периоде, распределены по группам согласно частоте развития в соответствии с MedDRA и системами органов. Частота развития побочных реакций определена как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000).
Таблица 1. Побочные реакции, выявленные в ходе долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы и спонтанных (постмаркетинговых) сообщений
| Органы и системы/ побочные реакции | Частота развития | |
| III фаза исследований | Спонтанные сообщения | |
| Нарушения метаболизма и питания | ||
| Гипогликемия | Часто | |
| Анорексия | Часто | |
| Снижение аппетита | Часто | |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||
| Головная боль | Часто | |
| Нарушения со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота | Очень часто | |
| Диарея | Очень часто | |
| Рвота | Часто | |
| Диспепсия | Часто | |
| Боли в верхней части живота | Часто | |
| Запор | Часто | |
| Гастрит | Часто | |
| Метеоризм | Часто | |
| Вздутие живота | Часто | |
| Гастроэзофагеальный рефлюкс | Часто | |
| Отрыжка | Часто | |
| Панкреатит (включая острый панкреонекроз) | Очень редко | |
| Нарушения иммунной системы | ||
| Анафилактические реакции | Редко | |
| Инфекции и инвазии | ||
| Инфекции верхних дыхательных путей | Часто | |
| Общие расстройства и реакции в месте введения | ||
| Недомогание | Нечасто | |
| Реакции в месте введения | Часто | |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | ||
| Острая почечная недостаточность* | Нечасто | |
| Нарушения функции почек* | Нечасто | |
| Нарушения обмена веществ и питания | ||
| Обезвоживание* | Нечасто | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Крапивница | Нечасто | |
| Сыпь | Часто | |
| Зуд | Нечасто | |
| Нарушения со стороны сердца | ||
| Увеличение ЧСС | Часто | |
n=2501 пациенты, получающие терапию препаратом Виктоза
*см. раздел "Особые указания"
Описание отдельных побочных реакций
Гипогликемия
Большинство эпизодов подтвержденной гипогликемии, зарегистрированных в ходе клинических исследований, были легкими.
Во время клинических исследований при применении препарата Виктоза в виде монотерапии не отмечено случаев возникновения тяжелой гипогликемии. Тяжелые гипогликемии могут возникать нечасто и, главным образом, наблюдаются при применении препарата Виктоза в комбинации с производными сульфонилмочевины (0.02 случая/пациента в год). При применении препарата Виктоза в сочетании с другими пероральными гипогликемическими препаратами (не производными сульфонилмочевины) развитие гипогликемии наблюдалось очень редко (0.001 случаев/пациента в год).
В ходе терапии лираглутидом в дозе 1.8 мг в сочетании с инсулином детемир и метформином не было отмечено случаев тяжелых гипогликемий. Частота случаев легкой гипогликемии составила 0.228 случая/пациента в год. В группах пациентов, получавших терапию лираглутидом 1.8 мг и метформином, частота случаев легкой гипогликемии составила 0.034 и 0.115 случая/пациента в год соответственно.
Побочные реакции со стороны ЖКТ
В большинстве случаев тошнота имела легкий или умеренный характер, была преходящей и редко приводила к отмене терапии.
20.7% пациентов, получавших препарат Виктоза в комбинации с метформином, перенесли минимум один эпизод тошноты, а 12.6% - по крайней мере, один эпизод диареи. При применении препарата Виктоза в комбинации с производными сульфонилмочевины у 9.1% пациентов отмечен минимум один эпизод тошноты, и у 7.9% - по крайней мере, по одному случаю развития диареи.
В ходе долгосрочных контролируемых клинических исследований (26 недель или более) частота прекращения участия пациентов в исследовании из-за развития побочных эффектов составила 7.8% в группе пациентов, получавших препарат Виктоза, и 3.4% в группе пациентов, получавших препараты сравнения. Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к отмене препарата Виктоза, были тошнота (2.8% пациентов) и рвота (1.5%).
У пациентов в возрасте старше 70 лет частота развития побочных реакций со стороны ЖКТ при применении препарата Виктоза может быть выше.
При применении препарата Виктоза у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (КК ≤60-90 мл/мин) частота побочных реакций со стороны ЖКТ может быть выше.
Иммуногенность
Учитывая возможность иммуногенного влияния белковых и пептидных лекарственных препаратов, применение препарата Виктоза у пациентов может привести к образованию антител к лираглутиду. Образование антител отмечается в среднем у 8.6% пациентов. Образование антител не приводит к снижению эффективности препарата Виктоза.
Реакции в месте введения
В ходе долгосрочных (26 недель или более) контролируемых исследований приблизительно у 2% пациентов, получавших препарат Виктоза, отмечались реакции в месте введения препарата. Эти реакции носили, как правило, легкий характер.
Панкреатит
Сообщалось о нескольких случаях развития острого панкреатита (<0.2%) в ходе долгосрочных клинических исследований. Имеются сообщения о случаях развития панкреатита в пострегистрационном периоде. Частота развития панкреатита не отличается от таковой в данной популяции (пациенты с сахарным диабетом 2 типа). Данные, позволяющие подтвердить или опровергнуть причинно-следственную взаимосвязь развития панкреатита с применением препарата Виктоза, отсутствуют.
Побочные реакции со стороны щитовидной железы
Общая частота побочных реакций со стороны щитовидной железы во всех промежуточных и долгосрочных клинических исследованиях при применении лираглутида, плацебо и препаратов сравнения составляет 33.5; 30.0 и 21.7 случаев на 1000 пациенто-лет суммарного воздействия соответственно; а частота развития серьезных побочных реакций – соответственно 5.4; 2.1 и 1.2 случаев.
Наиболее частыми побочными эффектами со стороны щитовидной железы были новообразования щитовидной железы, повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови и зоб. Частота этих явлений на 1000 пациенто-лет воздействия составила 6.8; 10.9 и 5.4 случаев соответственно у пациентов, получавших лираглутид, по сравнению с 6.4; 10.7 и 2.1 случаев – у пациентов, получавших плацебо, и 2.4; 6.0 и 1.8 случаев – у пациентов, получавших препараты сравнения.
Аллергические реакции
В пострегистрационном периоде сообщалось о возникновении аллергических реакций, таких как крапивница, сыпь и зуд.
В пострегистрационном периоде при применении препарата Виктоза описано несколько случаев анафилактических реакций, сопровождаемых такими симптомами как артериальная гипотензия, учащенное сердцебиение, одышка, отек.
Увеличение ЧСС
Сообщалось о случаях увеличения ЧСС при применении препарата Виктоза. В долгосрочных клинических исследованиях при применении препарата Виктоза среднее увеличение ЧСС от исходного уровня составило от 2 до 3 ударов/мин. Долгосрочные клинические последствия не были установлены.
Передозировка:
Симптомы: в ходе клинических исследований и постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях применения препарата Виктоза в дозах, до 40 раз превышающих среднюю рекомендуемую дозу (72 мг), что сопровождалось развитием тяжелой тошноты и рвоты. Случаев тяжелой гипогликемии не отмечалось. Все пациенты выздоровели полностью без осложнений.
Лечение: в случае передозировки препарата Виктоза рекомендуется проведение соответствующей симптоматической терапии.
Применение при беременности и кормлении грудью:
Адекватные данные по применению препарата Виктоза у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Потенциальный риск для людей неизвестен.
Препарат Виктоза нельзя использовать при беременности, вместо него рекомендуется проводить лечение инсулином. Если пациентка готовится к беременности, либо беременность уже наступила, терапию препаратом Виктоза необходимо немедленно прекратить.
Неизвестно, выделяется ли лираглутид с грудным молоком женщин. Исследования на животных показали, что проникновение лираглутида и метаболитов близкой структурной связи в грудное молоко является низким. Опыт применения препарата Виктоза у кормящих женщин отсутствует; применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Оценка взаимодействия лекарственных средств in vitro
Лираглутид показал очень низкую способность к лекарственному фармакокинетическому взаимодействию, обусловленному метаболизмом в системе цитохрома Р450, а также связыванием с белками плазмы.
Оценка взаимодействия лекарственных средств in vivo
Небольшая задержка опорожнения желудка при применении лираглутида может оказывать влияние на всасывание сопутствующих пероральных лекарственных препаратов. Исследования лекарственного взаимодействия не показали какого-либо клинически значимого замедления всасывания этих препаратов. У нескольких пациентов, получавших лечение препаратом Виктоза, отмечалось минимум по одному эпизоду острой диареи. Диарея может оказывать влияние на всасывание пероральных лекарственных препаратов, которые используются одновременно с препаратом Виктоза.
Парацетамол
Однократное применение парацетамола в дозе 1000 мг на фоне применения лираглутида не вызывает изменение системной экспозиции. Cmax парацетамола в плазме снизилась на 31%, а среднее время достижения Cmax в плазме крови увеличилось на 15 мин. При одновременном приеме лираглутида и парацетамола коррекции дозы последнего не требуется.
Аторвастатин
Однократное применение аторвастатина в дозе 40 мг на фоне применения лираглутида не вызывает изменение системной экспозиции. Таким образом, на фоне приема препарата Виктоза коррекции дозы аторвастатина не требуется. Cmax аторвастатина в плазме снизилась на 38%, а среднее значение времени достижения Cmax в плазме на фоне приема лираглутида увеличилось с 1 до 3 ч.
Гризеофульвин
Однократное применение гризеофульвина в дозе 500 мг на фоне применения лираглутида не вызывает изменение системной экспозиции. Cmax гризеофульвина возросла на 37%, в то время как среднее значение времени достижения Cmax в плазме не изменилось. Коррекции дозы гризеофульвина и других лекарственных средств, имеющих низкую растворимость и высокую проницаемость, не требуется.
Дигоксин
При одновременном однократном введении дигоксина в дозе 1 мг и лираглутида отмечалось уменьшение AUC дигоксина на 16%; Cmax дигоксина снизилась на 31%. Среднее значение времени достижения Cmax дигоксина в плазме увеличилось с 1 до 1.5 ч. Исходя из полученных результатов, коррекция дозы дигоксина на фоне приема лираглутида не требуется.
Лизиноприл
Однократное применение лизиноприла в дозе 20 мг на фоне применения лираглутида привело к уменьшению AUC лизиноприла на 15%; Cmax лизиноприла снизилась на 27%. Среднее значение времени достижения Cmax лизиноприла в плазме на фоне приема лираглутида увеличилось с 6 до 8 ч.
Пероральные контрацептивы
Cmax этинилэстрадиола и левоноргестрела после их однократного применения на фоне терапии лираглутидом снизилась на 12% и 13% соответственно. Применение обоих препаратов вместе с лираглутидом сопровождалось увеличением времени достижения Cmax этих лекарственных средств на 1.5 часа. Клинически значимого эффекта на системную экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела в организме лираглутид не оказывает. Таким образом, ожидаемый контрацептивный эффект обоих лекарственных средств на фоне терапии лираглутидом не изменяется.
Варфарин и другие производные кумарина
Исследования по взаимодействию не проводились. В начале лечения препаратом Виктоза у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется чаще проводить мониторинг МНО.
Инсулин
Не было выявлено фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия лираглутида с инсулином детемир, при однократном применении инсулина детемир в дозе 0.5 ЕД/кг с лираглутидом в дозе 1.8 мг у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Фармацевтическая несовместимость
Вещества, добавленные к препарату Виктоза, могут вызвать деградацию лираглутида. Препарат Виктоза нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, в т.ч. с инфузионными растворами.
Особые указания и меры предосторожности:
Применение препарата Виктоза противопоказано у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.
Виктоза не заменяет инсулин.
Назначение лираглутида у пациентов, уже получающих инсулин, не изучалось.
Опыт применения препарата Виктоза у пациентов с сердечной недостаточностью I-II функциональных классов в соответствии с функциональной классификацией хронической сердечной недостаточности NYHA ограничен. Отсутствует опыт применения препарата Виктоза у пациентов с сердечной недостаточностью III-IV функциональных классов в соответствии с классификацией хронической сердечной недостаточности NYHA.
Опыт применения препарата Виктоза у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим парезом желудка ограничен, поэтому применение препарата в данных группах пациентов противопоказано. Применение препарата Виктоза ассоциируется с развитием преходящих побочных реакций со стороны ЖКТ, таких как тошнота, рвота и диарея.
Применение других агонистов ГПП-1 ассоциировалось с риском развития панкреатита. Сообщалось о нескольких случаях острого панкреатита. Пациенты должны быть информированы о характерных симптомах острого панкреатита: постоянные сильные боли в области живота. При подозрении на панкреатит терапия препаратом Виктоза и другими потенциально опасными лекарственными средствами должна быть немедленно прекращена.
В ходе клинических исследований препарата Виктоза у отдельных пациентов (в частности, у пациентов, уже имеющих заболевания щитовидной железы) сообщалось о побочных явлениях со стороны щитовидной железы, включая повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови, зоб и новообразования щитовидной железы.
В ходе проведения клинических исследований сообщалось о появлении признаков и симптомов дегидратации и почечной недостаточности у пациентов, принимавших препарат Виктоза. Пациенты, получающие препарат Виктоза должны быть предупреждены о возможном риске обезвоживания в связи с побочными эффектами со стороны ЖКТ и о необходимости соблюдения ими мер предосторожности, чтобы избежать развития гиповолемии.
Пациенты, получающие препарат Виктоза в комбинации с производными сульфонилмочевины, имеют повышенный риск развития гипогликемии. Риск развития гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу производных сульфонилмочевины.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследований о влиянии препарата Виктоза на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами не проводилось. Маловероятно, что лираглутид может влиять на способность управления транспортными средствами или работу с механизмами.
Пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует соблюдать меры предосторожности во избежание развития у них гипогликемии во время управления транспортными средствами и при работе с механизмами, особенно при применении препарата Виктоза в комбинации с производными сульфонилмочевины.
При нарушениях функции почек
Не требуется подбора дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени. Имеется ограниченный опыт применения препарата у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. В настоящее время применение препарата Виктоза у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, в т.ч. у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, противопоказано.
При нарушениях функции печени
В настоящее время имеется ограниченный опыт применения препарата Виктоза у пациентов с печеночной недостаточностью, поэтому противопоказано использовать его у пациентов, страдающих печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени.
Применение в пожилом возрасте
В связи с ограниченным опытом применения рекомендуется применять с осторожностью у пациентов в возрасте 75 лет и старше.
Применение в детском возрасте
Отсутствие данных по применению препарата Виктоза у пациентов в возрасте до 18 лет не позволяет рекомендовать его для лечения больных данной группы.
Условия хранения:
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, при температуре от 2° до 8°С (в холодильнике); не замораживать. Срок годности - 30 мес. Не использовать по истечении срока, указанного на этикетке шприц-ручки и упаковке.
Шприц-ручку, находящуюся в использовании, следует использовать в течение 1 месяца. Хранить при температуре не выше 30°С или от 2° до 8°С (в холодильнике); не замораживать. Закрывать шприц-ручку колпачком для защиты от света.