Ревлимид
Международное непатентованное название (Действующее вещество):
Полезные ссылки:
Форма выпуска:
Капсулы твердые желатиновые, №2, цилиндрической формы, непрозрачные, с корпусом и крышечкой белого или практически белого цвета, с маркировкой черного цвета "5 mg" (на корпусе) и "REV" (на крышечке); содержимое капсул - порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.
| 1 капс. | |
| леналидомид | 5 мг |
Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, титана диоксид, желатин, чернила черные (TekPrint SW-9008/SW-9009) - шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный.
7 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
Капсулы твердые желатиновые, №0, цилиндрической формы, непрозрачные, с корпусом бледно-желтого цвета и крышечкой сине-зеленого цвета, с маркировкой черного цвета "10 mg" (на корпусе) и "REV" (на крышечке); содержимое капсул - порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.
| 1 капс. | |
| леналидомид | 10 мг |
Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, краситель индигокармин FD&c Синий 2, краситель железа оксид желтый, титана диоксид, желатин, чернила черные (TekPrint SW-9008/SW-9009) - шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный.
7 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
Капсулы твердые желатиновые, №0, цилиндрической формы, непрозрачные, с корпусом белого или практически белого цвета и крышечкой голубого цвета, с маркировкой черного цвета "15 mg" (на корпусе) и "REV" (на крышечке); содержимое капсул - порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.
| 1 капс. | |
| леналидомид | 15 мг |
Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, краситель индигокармин FD&c Синий 2, титана диоксид, желатин, чернила черные (TekPrint SW-9008/SW-9009) - шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный.
7 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
Капсулы твердые желатиновые, №0, цилиндрической формы, непрозрачные, с корпусом и крышечкой белого или практически белого цвета, с маркировкой черного цвета "25 mg" (на корпусе) и "REV" (на крышечке); содержимое капсул - порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.
| 1 капс. | |
| леналидомид | 25 мг |
Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, титана диоксид, желатин, чернила черные (TekPrint SW-9008/SW-9009) - шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный.
7 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика
Противоопухолевый препарат, иммуномодулятор. Ревлимид является представителем нового класса иммуномодуляторов (IMiDsSM), который обладает как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами.
Леналидомид ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая ФНО-α, интерлейкин-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6 и ИЛ-12, из липосахарид (ЛПС)-стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови (ПМКК).
Леналидомид повышает продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 из ЛПС-стимулированных ПМКК, вследствие этого происходит ингибирование экспрессии, но не ферментной активности ЦОГ-2.
Леналидомид индуцирует пролиферацию Т-клеток и повышает синтез ИЛ-2 и интерферона-1γ, а также повышает цитотоксическую активность собственных клеток-киллеров.
Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических опухолей, главным образом тех, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5.
На модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц леналидомид индуцирует экспрессию фетального гемоглобина, судя по дифференциации CD34+ стволовых гемопоэтических клеток.
Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro. Кроме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста посредством РС-3 клеток опухоли предстательной железы.
Клиническая эффективность и безопасность Ревлимида была подтверждена результатами двух мультицентровых рандомизированных исследований III фазы, в которых больные множественной миеломой получали Ревлимид совместно с дексаметазоном или только один дексаметазон в качестве терапии 2-й линии. По всем критериям эффективности, включая процент полного и частичного ответов, комбинированная терапия Ревлимидом и дексаметазоном превосходила монотерапию дексаметазоном.
Фармакокинетика
Всасывание
Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм: S(-) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.
После приема внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается. При этом Cmax достигается через 0.5-2.0 ч после однократного приема. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. Cmax и AUC повышаются пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции. Прием пищи не влияет на степень абсорбции. Cmax и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приеме препарата.
По данным Сmах и AUC экспозиция леналидомида у больных множественной миеломой выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации (CL/F) у больных множественной миеломой по сравнению со здоровыми добровольцами.
Распределение
In vitro связывание (14С)-леналидомида с белками плазмы у больных множественной миеломой и здоровых добровольцев составляло 23% и 29% соответственно.
Леналидомид присутствует в семенной жидкости (< 0.01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг/сут, но не определяется в семенной жидкости спустя 3 дня после прекращения приема препарата.
Данных о поступлении леналидомида в грудное молоко нет.
Метаболизм и выведение
Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82% его дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Таким образом, почечный клиренс превышает скорость гломерулярной фильтрации, тем не менее, процесс выведения носит и активный характер.
При приеме в рекомендованных дозах (5-25 мг/сут) T1/2 препарата составляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и больных множественной миеломой.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Cmax не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение КК ниже 50 мл/мин сопровождается повышением AUC. T1/2 леналидомида повышается примерно с 3.5 ч (у пациентов с КК выше 50 мл/мин) до приблизительно 9 ч (у пациентов с КК менее 50 мл/мин).
Фармакокинетика леналидомида у больных с нарушением функции печени не изучалась.
Показания к применению:
— в комбинации с дексаметазоном для лечения больных с множественной миеломой, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.
Относится к болезням:
Противопоказания:
— беременность;
— период лактации (грудного вскармливания);
— сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения от беременности;
— невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции;
— детский возраст (недостаточно клинического опыта применения);
— наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или нарушенное всасывание глюкозы-галактозы, т.к. капсулы Ревлимида содержат лактозу;
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью следует применять препарат у пожилых пациентов, у пациентов с почечной недостаточностью, а также у больных множественной миеломой, принимающих леналидомид вместе с дексаметазоном, т.к. препараты, обладающие эритропоетической активностью, а также гормонозаместительная терапия, могут повышать риск тромбозов.
Способ применения и дозы:
Ревлимид предназначен только для приема внутрь.
Капсулы Ревлимида нельзя разламывать или разжевывать. Рекомендуется принимать препарат каждый день в одно и то же время до или после приема пищи, запивая водой.
Рекомендуемая начальная доза Ревлимида составляет 25 мг 1 раз/сут в 1-21 день повторных 28-дневных циклов.
Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз/сут в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28-дневного цикла в ходе первых 4 циклов терапии, а затем - по 40 мг 1 раз/сут в 1-4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.
Модификация дозы должна производиться на основании клинических и лабораторных данных. Врачу следует внимательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.
Если с момента пропущенного приема Ревлимида прошло менее 12 ч, пациент может принять эту пропущенную дозу препарата, а если прошло более 12 ч - пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза Ревлимида должна быть принята на следующий день, в обычное время.
Лечение леналидомидом не должно быть начато, если абсолютное количество нейтрофилов <1.0×109/л, и/или количество тромбоцитов <75×109/л или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов <30×109/л.
Модификация дозы в ходе лечения или его возобновления
Ниже представлены возможности модификации дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением Ревлимида нельзя исключить.
Пошаговое снижение дозы
| Начальная доза | 25 мг |
| Доза 1 уровня | 15 мг |
| Доза 2 уровня | 10 мг |
| Доза 3 уровня | 5 мг |
Тромбоцитопения
| Количество тромбоцитов | Рекомендации |
| Снизилось <30×109/л | Остановить лечение Ревлимидом |
| Восстановилось ≥30×109/л | Возобновить лечение Ревлимидом в дозе 1 уровня 1 раз/сут |
| Каждое последующее снижение <30×109/л | Остановить лечение Ревлимидом |
| Восстановилось ≥30×109/л | Возобновить лечение Ревлимидом в меньшей дозе (доза 2 или 3 уровня) 1 раз/сут. Не использовать дозы препарата менее 5 мг/сут |
Нейтропения
| Количество нейтрофилов | Рекомендации |
| Снизилось <0.5 ×109/л | Остановить лечение Ревлимидом |
| Восстановилось ≥0.5 ×109/л и нейтропения - единственное проявление токсичности | Возобновить лечение Ревлимидом в начальной дозе 1 раз/сут |
| Восстановилось ≥0.5 ×109/л и есть другие проявления токсичности | Возобновить лечение Ревлимидом в дозе 1 уровня 1 раз/сут |
| Для каждого последующего снижения <0.5 ×109/л | Остановить лечение Ревлимидом |
| Восстановилось ≥0.5 ×109/л | Возобновить лечение Ревлимидом в меньшей дозе (доза 2 или 3 уровня) 1 раз/сут. Не использовать дозы менее 5 мг/сут |
В случае нейтропении, врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту фактора роста.
Безопасность и эффективность леналидомида у детей и подростков младше 18 лет не изучалась.
Фармакокинетика леналидомида у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не изучалась. В ходе клинических исследований леналидомид назначался больным множественной миеломой в возрасте до 86 лет. Процент пациентов в возрасте старше 65 лет, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность к препарату больных старшей возрастной группы. Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность нарушения функции почек больше, дозу препарата следует подбирать очень осторожно, при этом во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.
Фармакокинетика леналидомида не изучалась у пациентов с нарушением функции печени, поэтому не представляется возможным представить рекомендации относительно коррекции дозы у этой категории больных.
Леналидомид выводится главным образом почками. В связи с этим риск токсических реакций может возрастать при нарушении функции почек. При назначении Ревлимида пациентам с нарушенной почечной функцией рекомендуется следовать указанным ниже рекомендациям.
Для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек не требуется изменения дозы Ревлимида. В таблице представлены начальные дозы препарата, рекомендуемые в зависимости от степени нарушения функции почек (для пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек, а также терминальной стадией почечной недостаточности).
Начальная доза леналидомида в зависимости от степени нарушения функции почек
| Состояние функции почек (КК) | Рекомендуемая доза Ревлимида |
| Умеренное нарушение функции почек (30 мл/мин ≤ КК < 50 мл/мин) | 10 мг 1 раз/сут* |
| Тяжелое нарушение функции почек (< 30 мл/мин, диализ не требуется) | 15 мг через день** |
| Терминальная стадия почечной недостаточности (< 30 мл/мин, диализ требуется) | 5 мг 1 раз в день диализа. Препарат следует принимать после сеанса гемодиализа |
* Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз/сут после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости.
** Доза препарата может быть повышена до 10 мг 1 раз/сут при хорошей переносимости терапии.
После начала лечения леналидомидом последующая модификация дозы у больных с нарушениями функции почек должна базироваться на индивидуальной переносимости лечения как указывалось ранее.
Побочное действие:
У пациентов, получающих Ревлимид/дексаметазон, наиболее часто встречались следующие побочные реакции: нейтропения (39.4%), мышечная слабость (27.2%), астения (17.6%), запоры (23.5%), мышечные судороги (20.1%), тромбоцитопения (18.4%), анемия (17%), диарея (14.2%), сыпь (10.2%).
Наиболее тяжелые побочные реакции: венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), нейтропения 4 степени тяжести.
Показана наибольшая зависимость развития нейтропении и тромбоцитопении от дозы препарата, что позволяет их успешно контролировать путем снижения дозы Ревлимида/дексаметазона.
Определение частоты приведенных ниже побочных реакций: очень часто: (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая единичные случаи), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).
Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид
| Системно-органный класс | Побочные реакции (суммарно), частота | Побочные реакции 3-4 cтепени тяжести, частота |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Очень часто: пневмония, инфекции верхних дыхательных путей. Часто: сепсис, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические), синусит. |
Часто: пневмония, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические) |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования | Нечасто: базалиома, плоскоклеточный рак кожи1,* | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто: тромбоцитопения1, нейтропения1, анемия, геморрагические нарушения1, лейкопения. Часто: панцитопения. Нечасто: гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия. |
Очень часто: тромбоцитопения1, нейтропения1, лейкопения. Часто: фебрильная нейтропения, анемия. Нечасто: гиперкоагуляция, коагулопатия. |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Нечасто: реакции гиперчувствительности1. | - |
| Нарушения со стороны эндокринной системы | Часто: гипотиреоз. | - |
| Нарушения со стороны обмена веществ | Очень часто: гипокалиемия, снижение аппетита. Часто: гипомагниемия, гипокальциемия, обезвоживание. |
Часто: гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия |
| Нарушения психики | Нечасто: потеря либидо. | Часто: депрессия. |
| Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто: периферическая невропатия (за исключением двигательной невропатии), головокружение, тремор, извращение вкуса, головная боль. Часто: атаксия, нарушение равновесия. |
Часто: инсульт, головокружение, обморок. Нечасто: внутричерепное кровоизлияние1, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного мозга. |
| Нарушения со стороны органа зрения | Очень часто: нечеткость зрения. Часто: снижение остроты зрения, катаракта. |
Часто: катаракта. Нечасто: слепота. |
| Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | Часто: глухота (в т.ч. тугоухость), шум в ушах. | - |
| Нарушения со стороны сердца | Часто: мерцательная аритмия, брадикардия. Нечасто: аритмия, удлинение сегмента QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия. |
Часто: инфаркт миокарда1, мерцательная аритмия, застойная сердечная недостаточность, тахикардия. |
| Нарушения со стороны сосудов | Очень часто: тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)1. Часто: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, экхимозы1. |
Очень часто: тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)1. Нечасто: ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса. |
| Нарушения со стороны дыхательной системы | Очень часто: одышка, назофарингит, фарингит, бронхит, носовое кровотечение1. | Часто: респираторный дистресс-синдром. |
| Нарушения со стороны ЖКТ | Очень часто: запор, диарея, тошнота, рвота. Часто: желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической язве1), боль в животе, сухость во рту, стоматит, дисфагия. Нечасто: колит, тифлит |
Часто: диарея, запор, тошнота. |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Часто: отклонение значений функциональных проб печени от нормы. | Часто: отклонение значений функциональных проб печени от нормы. |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто: сыпь. Часто: крапивница, гипергидроз, сухость кожи, кожный зуд, гиперпигментация кожи, экзема. Нечасто: нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации. |
Часто: сыпь. |
| Нарушения со стороны костно-мышечной системы | Очень часто: мышечные судороги, боль в костях, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани. Часто: припухание суставов. |
Часто: мышечная слабость, боль в костях. Нечасто: припухание суставов. |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Часто: гематурия1, задержка мочи, недержание мочи. Нечасто: приобретенный синдром Фанкони. |
Часто: почечная недостаточность. Нечасто: тубулярный почечный некроз. |
| Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | Часто: эректильная дисфукция | - |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Очень часто: утомляемость, отеки (включая периферические ), лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, миалгию, скелетно-мышечную боль, головную боль и озноб). Часто: боль в груди, летаргия. |
Часто: повышенная утомляемость. |
| Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций | Часто: ушиб1. | - |
Сводные данные о побочных реакциях, выявленных в период пострегистрационного периода мониторинга у пациентов, принимавших леналидомид
| Системно-органный класс | Побочные реакции, частота |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования | Редко: синдром распада опухоли. |
| Нарушения со стороны дыхательной системы | Частота неизвестна: интерстициальный пневмонит. |
| Нарушения со стороны ЖКТ | Частота неизвестна: панкреатит. |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Нечасто: ангионевротический отек. Редко: синдром Стивенса-Джонсона1, токсический эпидермальный некролиз1. |
* Подробная информация представлена в конце данного раздела.
1 Ниже приведено описание отмеченных побочных реакций:
Тератогенность
Леналидомид является структурным аналогом талидомида - вещества, обладающего активным тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с теми, что описаны для талидомида. Если леналидомид принимается во время беременности, то можно прогнозировать тератогенный эффект, поэтому леналидомид противопоказан при беременности.
Нейтропения и тромбоцитопения
Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (у 5.1% у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном по сравнению с 0.6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто - 0.6% (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо - 0.0%).
Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при множественной миеломе сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (соответственно, 9.9% и 1.4% у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2.3% и 0.0% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).
Венозная тромбоэмболия
Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов.
Инфаркт миокарда
У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи развития инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.
Геморрагические осложнения
Геморрагические осложнения приведены в соответствии системно-органным классам: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы (носовое кровотечение); со стороны ЖКТ (ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); со стороны сосудов (экхимозы); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушибы).
Аллергические реакции
Имеются сообщения о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Описана возможная кросс-реактивность между леналидомидом и талидомидом.
Тяжелые кожные реакции
Имеются сообщения о развитии синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Леналидомид не следует назначать пациентам, у которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида в анамнезе.
Первичные злокачественные опухоли другой локализации
*Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представляли, главным образом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.
Передозировка:
Специального плана действий при передозировке леналидомида у пациентов с множественной миеломой в настоящее время не выработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы - до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.
В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.
Применение при беременности и кормлении грудью:
Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Леналидомид - структурный аналог талидомида, который обладает выраженным тератогенным действием. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее результатами для талидомида. Риск развития врожденных дефектов очень велик, если Ревлимид принимается при беременности.
Женщинам репродуктивного возраста в период лечения препаратом Ревлимид следует использовать эффективные методы контрацепции. Применение леналидомида должно быть прекращено, если у женщины диагностирована беременность, а пациентку необходимо направить на консультацию к врачу, имеющему опыт наблюдения беременных женщин для оценки и клинических рекомендаций. В случае, когда у женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего лечение леналидомидом, диагностируют беременность, женщину также направляют к врачу-специалисту в области тератологии для оценки ситуации и клинических рекомендаций.
Неизвестно, проникает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим, в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.
Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности, должно распространяться и на женщин, и на мужчин.
Для женщин, недетородного возраста
Женщина-пациент или женщина, сексуальный партнер мужчины-пациента, не считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов:
— возраст ≥ 50 лет и длительность естественной аменореи ≥ 1 года*;
— ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом;
— двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;
— генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки.
*- аменорея вследствие противораковой терапии не исключает наличие детородного потенциала.
Применение леналидомида у женщин детородного возраста противопоказано в тех случаях, если не верно одно из следующих утверждений:
Женщина детородного возраста должна:
— знать о тератогенном действии Ревлимида на плод;
— понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и 4 недель после лечения Ревлимидом;
— даже в случае аменореи соблюдать все правила эффективной контрацепции;
— быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции;
— знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость быстрого обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность;
— понимать необходимость незамедлительного приема Ревлимида после получения отрицательных результатов теста на беременность;
— осознавать необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые 4 недели;
— подтвердить, что понимает риск всех возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения на фоне лечения Ревлимидом.
Применение у мужчин:
Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что леналидомид может содержаться в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях и не определяется через 3 дня после прекращения применения у здоровых добровольцев. В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида в особых группах пациентов (у пациентов с нарушениями функции почек), у всех пациентов-мужчин принимающих Ревлимид, должны быть верны следующие утверждения:
Мужчина, принимающий Ревлимид, должен:
— понимать возможный риск тератогенного действия Ревлимида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной детородного возраста;
— понимать необходимость использования презервативов при сексуальном контакте с беременными женщинами или женщинами детородного возраста, не использующими надежные методы контрацепции в период лечения, при перерыве в лечении и в течение 1 недели после завершения лечения.
Врач, назначающий лечение Ревлимидом женщинам детородного возраста, должен:
— быть уверенным в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы предохранения от беременности, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию;
— получить информированное согласие пациентки об обязательном соблюдении ею всех условий вышеуказанной Программы.
Правила контрацепции
Женщины детородного возраста должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии Ревлимидом и в течение 4 недель после окончания лечения, даже в случае перерывов в лечении. Исключение составляют лишь пациентки, которые воздерживаются от гетеросексуальных отношений на протяжении всего указанного срока, что документируется ежемесячно. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора метода эффективной контрацепции. Пациентка должна сразу же начать использование эффективного метода контрацепции.
К высокоэффективным методам контрацепции относят:
— подкожные гормональные импланты;
— внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел;
— депо-препараты медроксипрогестерон ацетата;
— перевязка маточных труб;
— вазэктомия партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости);
— прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел).
Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан больным множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения Ревлимидом и дексаметазоном. Для эффективной контрацепции этим больным рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития тромбоэмболии сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств. Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона.
Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем.
Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у больной.
Тесты на беременность (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) должны выполняться в присутствии врача для всех женщин детородного возраста, включая и тех, которые полностью исключают и длительно воздерживаются от гетеросексуальных отношений. После того, как пациентки используют эффективный метод контрацепции в течение 4 или более недель, тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу, а затем каждые 4 недели, в т.ч. и после окончания приема Ревлимида. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки на фоне лечения Ревлимидом.
Мужчины-пациенты должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения Ревлимидом и в течение 1 недели после прерывания или прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер - беременная женщина или женщина детородного возраста, не использующая высокоэффективные методы контрацепции.
Обучающие материалы
Для повышения безопасности терапии Ревлимидом и снижения риска тератогенного эффекта в помощь пациентам предоставляются обучающие материалы, которые включают всю необходимую информацию о препарате, а также Программу предохранения от беременности. Владелец регистрационного удостоверения обеспечивает врачей необходимыми для их пациентов материалами. Подробную информацию о тератогенном риске Ревлимида и мерах по предохранению от беременности врач передает пациенткам детородного возраста и сексуально активным мужчинам.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Эритропоэтические средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с множественной миеломой, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.
Взаимное влияние на метаболизм леналидомида и других препаратов маловероятно в связи с тем, что леналидомид не метаболизируется с помощью системы цитохрома Р450.
Дигоксин
Одновременное назначение леналидомида с дигоксином сопровождается увеличением плазменной концентрации дигоксина (Cmax дигоксина составляла 114%, a AUC0-∞ 108%). Таким образом, на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.
Пероральные контрацептивы
Дексаметазон, который является обязательным компонентом лечебной схемы с Ревлимидом, может уменьшать эффективность пероральных контрацептивов. Для эффективного предупреждения беременности необходимо использовать средства, указанные в Программе предохранения от беременности.
Варфарин
Не отмечено взаимного влияния на фармакокинетические параметры леналидомида и варфарина. Учитывая использование в комплексе с леналидомидом дексаметазона, нельзя исключить влияние последнего на эффекты варфарина. Таким образом, на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.
Особые указания и меры предосторожности:
Лечение Ревлимидом необходимо проводить под наблюдением гематолога или химиотерапевта.
Инфаркт миокарда
Имеются сообщения о случаях инфаркта миокарда у пациентов, принимающих леналидомид, в частности, у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. В случае наличия факторов риска, включая, в первую очередь, тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние больных, а также предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии).
Венозная и артериальная тромбоэмболия
На фоне комбинированной терапии Ревлимидом и дексаметазоном отмечается повышение частоты венозных тромбоэмболий (в основном, тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), а также артериальных тромбоэмболий (главным образом, инфаркта миокарда и инсульта) у больных множественной миеломой. Следовательно, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска тромбоэмболий, в т.ч. и тромбозы в анамнезе. Следует предпринимать меры по возможному устранению таких факторов риска как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Наибольшее прогностическое значение имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия) должны назначаться с осторожностью больным множественной миеломой, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 12 г% предполагает прекращение терапии эритропоэтином. Врачи и пациенты должны внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности.
Для профилактики венозной тромбоэмболии, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, рекомендуется использовать низкомолекулярные гепарины или варфарин. Решение о назначении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.
Если у пациента появляются симптомы тромбоэмболии, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии, и симптомы тромбоэмболии устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе, при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего периода лечения леналидомидом.
Нейтропения и тромбоцитопения
Риск развития нейтропении 4 степени тяжести у больных множественной миеломой при одновременном назначении Ревлимида и дексаметазона очень высок (5.1% в группе больных, получавших Ревлимид/дексаметазон, и 0.6% в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении регистрируются нечасто (0.6% в группе больных, получавших Ревлимид/дексаметазон, и 0.0% в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон). Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о повышении температуры (выше 38°С). При необходимости доза препарата может быть снижена. При выраженной нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста.
Высокая частота развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести отмечается у больных множественной миеломой при одновременном назначении Ревлимида и дексаметазона (9.9% и 1.4%, соответственно, у больных на фоне лечения Ревлимидом/дексаметазоном, и 2.3% и 0.0% - на фоне лечения плацебо/дексаметазоном). Рекомендуется тщательный контроль со стороны и врача и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровохарканье. При необходимости доза препарата может быть снижена.
В течение первых 2-х месяцев лечения Ревлимидом рекомендуется каждую неделю проводить развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В последующем исследования крови должны выполняться ежемесячно.
К проявлениям токсичности Ревлимида, которые наиболее часто ограничивают его применение, относятся нейтропения и тромбоцитопения. В связи с этим, решение о совместном назначении Ревлимида и других иммунодепрессивных препаратов должно быть клинически обоснованным.
Почечная недостаточность
Учитывая преимущественное выделение Ревлимида почками, у пациентов с почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу Ревлимида.
Функция щитовидной железы
Необходим регулярный контроль функции щитовидной железы в связи с возможностью Ревлимида вызывать гипотиреоз.
Периферическая невропатия
Нельзя исключить возможность нейротоксического действия Ревлимида при длительном его приеме, учитывая структурное подобие молекул Ревлимида и талидомида, который известен своим выраженным нейротоксическим побочным эффектом.
Синдром лизиса опухоли
В связи с выраженной антинеопластической активностью Ревлимида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у больных, имеющих большую опухолевую массу. За этими больными должно быть организовано соответствующее наблюдение, и применение общепринятых профилактических мер.
Аллергические реакции
Имеются сообщения о случаях аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности. В связи с тем, что имеются научные публикации о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.
Тяжелые кожные реакции
Имеются сообщения о случаях синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При появлении экфолиативных или буллезных высыпаний на коже, или подозрения на развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, следует немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не возобновляют и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых имеются в анамнезе указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.
Непереносимость лактозы
В состав капсул Ревлимида входит лактоза. Пациентам с редкими заболеваниями - непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы lapp или синдромом глюкозо-галактозной мальабсоробции не рекомендуется применение препарата.
Развитие первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПОДЛ)
В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации у пациентов, ранее получающих лечение леналидомидом и дексаметазоном (3.98 на 100 пациенто-лет) по сравнению с контрольной группой (1.38 на 100 пациенто-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Большая часть инвазивных ПОДЛ относилась к солидным опухолям.
В клинических исследованиях у больных с вновь диагностированной множественной миеломой, получающих Ревлимид, отмечено увеличение в 4 раза (7%) случаев ПОДЛ по сравнению с контрольной группой (1.8%).
Из инвазивных ПОДЛ у пациентов, получающих комбинированное лечение Ревлимидом и мелфаланом, или сразу после применения высоких доз мелфалана и аутологичной трансплантации стволовых клеток, отмечены случаи острого миелоидного лейкоза, МДС (синдром миелоидной дисплазии) и солидных опухолей. Случаи развития В-клеточных опухолей (включая лимфому Ходжкина) были отмечены в клинических исследованиях, когда Ревлимид применяли после трансплантации стволовых клеток.
Риск развития ПОДЛ следует учитывать перед назначением препарата Ревлимид. Врачи должны внимательно обследовать больных с использованием стандартных диагностических методов как перед принятием решения о назначении Ревлимида, так и в течение всего периода лечения Ревлимидом. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.
Пациенты не должны передавать Ревлимид другим лицам. Неиспользованный препарат необходимо возвратить в медицинское учреждение.
Пациентам не разрешается сдавать кровь или сперму в качестве донора на протяжении всего лечения Ревлимидом и в течение одной недели после его окончания.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Некоторые побочные действия Ревлимида, такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует проявлять особую осторожность.
При нарушениях функции почек
Леналидомид выделяется, главным образом, почками. В связи с этим риск токсических реакций может возрастать при нарушении функции почек. При назначении Ревлимида пациентам с нарушенной почечной функцией рекомендуется следовать указанным ниже рекомендациям.
Начальная доза леналидомида в зависимости от степени нарушения функции почек
| Клиренс креатинина | Рекомендуемая доза Ревлимида |
| ≥ 50 мл/мин | 25 мг 1 раз/сут (полная доза) |
| 30 мл/мин ≤ КК < 50 мл/мин | 10 мг 1 раз/сут* |
| < 30 мл/мин, диализ не требуется | 15 мг через день |
| < 30 мл/мин, диализ требуется | 15 мг 3 раза в неделю после каждого сеанса гемодиализа |
* Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз/сут после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости.
Учитывая преимущественное выделение Ревлимида почками, у больных почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу Ревлимида.
При нарушениях функции печени
Фармакокинетика леналидомида не изучалась у пациентов с нарушением функции печени, поэтому не представляется возможным представить рекомендации относительно коррекции дозы у этой категории больных.
Применение в пожилом возрасте
Фармакокинетика леналидомида у пожилых больных не изучалась. В ходе клинических исследований леналидомид назначался больным в возрасте до 95 лет. Не отмечено различий эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность к препарату больных старшей возрастной группы. Поскольку у пожилых больных вероятность нарушения функции почек больше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом, во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек
Применение в детском возрасте
Противопоказание: детский возраст (недостаточно клинического опыта применения).
Условия хранения:
Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом месте при температуре не выше 25°С.