Дорипрекс
Международное непатентованное название (Действующее вещество):
Полезные ссылки:
Форма выпуска:
Порошок для приготовления раствора для инфузий от белого до почти белого или слегка желтоватого цвета, кристаллический; при добавлении препарата к 10 мл воды д/и образуется однородная суспензия белого или почти белого цвета, свободно проходящая в шприц через иглу №0840.
| 1 фл. | |
| дорипенем (в форме дорипенема моногидрата) | 500 мг |
Флаконы бесцветного стекла объемом 20 мл (1) - пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла объемом 20 мл (10) - пачки картонные.
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика
Синтетический антибиотик из группы карбапенемов широкого спектра действия, близкий по структуре к другим бета-лактамным антибиотикам. Дорипенем in vitro активен в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2-4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa.
Дорипенем оказывает бактерицидное действие за счет нарушения биосинтеза клеточной стенки бактерий. Он инактивирует большое число важных пенициллин-связывающих белков (ПСБ), что приводит к нарушению синтеза клеточной стенки бактерий и последующей гибели бактериальных клеток. Дорипенем обладает наибольшим аффинитетом в отношении ПСБ Staphylococcus aureus. В клетках Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa дорипенем прочно связывается с ПСБ, который участвует в поддержании формы бактериальной клетки.
Опыты in vitro показали, что дорипенем уменьшает активность других антибиотиков незначительно, другие антибиотики не уменьшают активность дорипенема. Описаны аддитивная активность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином в отношении Pseudomonas aeruginosa, а также с даптомицином, линезолидом, левофлоксацином и ванкомицином в отношении грамположительных бактерий.
Механизмы резистентности бактерий к дорипенему включают инактивацию препарата мутантными или приобретенными (ПСБ) ферментами, гидролизующими карбапенемы, снижение проницаемости наружной мембраны и активный выброс дорипенема из бактериальных клеток. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, которые продуцируют грамположительные и грамотрицательными бактерии; исключение составляют относительно редкие β-лактамазы, способные гидролизовать дорипенем.
Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьировать в разных географических регионах и в разное время, поэтому очень важно наличие информации о структуре местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случаях необходимости следует обратиться за консультацией к микробиологам, если структура местной резистентности такова, что целесообразность применения конкретного препарата, по крайней мере, при некоторых типах инфекции, вызывает сомнения.
Препарат активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus haemolyticus (штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae (включая штаммы, резистентные к макролидам), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, резистентные к пенициллину или цефтриаксону), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (включая штаммы, умеренно чувствительные и резистентные к пенициллину); аэробных грамотрицательных бактерий: Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы, или резистентные к ампициллину штаммы, которые не вырабатывают β-лактамазы), Escherichia coli (включая штаммы, резистентные к левофлоксацину и штаммы, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра), Klebsiella pneumonia* (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (включая штаммы, продуцирующие ESBL), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa* (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Salmonella spp., Serratia marcescens (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Shigella spp.; анаэробных бактерий: Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophora wadsworthia, Clostridium spp., Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Porphyromonas spp., Prevotella spp., Suterella wadsworthia.
К препарату устойчивы аэробные грамположительные бактерии: cтафилококки, резистентные к метициллину, Enterococcus faecium; аэробные грамотрицательные бактерии: Stenotrophomonas maltophila; приобретенную резистентность могут иметь и Burkholderia cepacia.
*виды, в отношении которых дорипенем был активен в клинических исследованиях.
Фармакокинетика
Распределение
Cmax и AUC изменяются линейно в диапазоне доз от 500 мг до 1 г при в/в инфузии в течение 1 или 4 ч. Cредние концентрации в плазме (мг/л) дорипенема после одной 1-часовой и 4-часовой в/в инфузии 500 мг и одной 4-часовой инфузии 1 г показаны ниже в таблице.
Средние концентрации дорипенема в плазме после введения одной дозы:
| Доза и длительность инфузии | |||
| 500 мг в течение 1 ч | 500 мг в течение 4 ч | 1 г в течение 4 ч | |
| Время от начала инфузии (ч) | Средняя концентрация в плазме (мг/л) | ||
| 0.5 | 20.2 | 4.01 | 7.80 |
| 1 | 20.9 | 5.70 | 11.6 |
| 2 | 6.13 | 7.26 | 15.1 |
| 3 | 2.69 | 8.12 | 16.9 |
| 4 | 1.41 | 8.53 | 18.3 |
| 6 | 0.45 | 1.43 | 2.98 |
| 7 | -- | 0.78 | 1.66 |
| 8 | 0.13 | -- | -- |
| 9 | -- | 0.28 | 0.55 |
У пациентов с нормальной функцией почек не обнаружено признаков кумуляции дорипенема после многократных в/в инфузий 500 мг или 1 г каждые 8 ч на протяжении 7 – 10 дней.
Связывание дорипенема с белками плазмы в среднем составляет 8.1% и не зависит от его концентрации в плазме крови. Vd равен приблизительно 16.8 л, что близко к объему внеклеточной жидкости у человека (18.2 л). Дорипенем хорошо проникает в ткани матки, предстательной железы, желчного пузыря и мочу, а также ретроперитонеальную жидкость, достигая там концентраций, превышающих МИК.
Метаболизм
Активное вещество биотрансформируется в микробиологически неактивный метаболит преимущественно под действием дегидропептидазы-I.
In vitro наблюдался метаболизм дорипенема под действием изоферментов системы CYP450 и других ферментов, как в присутствии, так и в отсутствии НАДФ.
Выведение
Дорипенем выводится в основном почками в неизмененном виде. У здоровых молодых взрослых конечный T1/2 дорипенема составляет около 1 ч, а клиренс из плазмы равен примерно 15.9 л/ч. Средний почечный клиренс составляет 10.3 л/ч. Величина этого показателя, наряду со значимым снижением элиминации дорипенема при его введении одновременно с пробенецидом свидетельствует о том, что дорипенем подвергается как клубочковой фильтрации, так и почечной секреции. У здоровых молодых взрослых после однократного приема дорипенема в дозе 500 мг 71% дозы обнаружено в моче в виде неизмененного дорипенема и 15% - в виде метаболита с раскрытым циклом соответственно. После введения здоровым взрослым молодого возраста одной дозы (500 мг) радиоактивно меченного дорипенема в кале было обнаружено менее 1% общей радиоактивности.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
После введения дорипенема в дозе 500 мг однократно пациентам с нарушениями функции почек AUC увеличивается по сравнению с AUC у здоровых людей с нормальной функцией почек (КК ≥80 мл/мин):
| Степень почечной недостаточности | КК (мл/мин) | Увеличение AUC |
| легкая | 51 – 79 | в 1.6 раза |
| средняя | 31 – 50 | в 2.8 раза |
| тяжелая | ≥80 | в 5.1 раза |
Дозу дорипенема следует снижать у пациентов с умеренно выраженным и тяжелым нарушением функции почек.
В настоящее время нет данных о фармакокинетике дорипенема у пациентов с нарушениями функции печени. Дорипенем практически не подвергается метаболизму в печени, поэтому предполагается, что заболевания печени не оказывают влияния на его фармакокинетику.
По сравнению со взрослыми молодого возраста, у пациентов пожилого возраста AUC дорипенема была увеличена на 49%. Эти изменения объясняют главным образом возрастными изменениями КК. У пожилых пациентов с нормальной (для их возраста) функцией почек дозу дорипенема снижать не нужно.
У женщин AUC дорипенема была на 13% больше, чем у мужчин. Мужчинам и женщинам рекомендуется вводить одинаковые дозы дорипенема.
При применении данного препарата среди разнообразных расовых групп не наблюдалось значительного расхождения в клиренсе дорипенема, поэтому корректировать дозу не рекомендуется.
Показания к применению:
— внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония, включая пневмонию, связанную с ИВЛ;
— осложненные интраабдоминальные инфекции;
— осложненные инфекции мочевыделительной системы, включая осложненный и неосложненный пиелонефрит, в т.ч. с сопутствующей бактериемией.
Относится к болезням:
Противопоказания:
— возраст до 18 лет;
— повышенная чувствительность к компонентам препарата;
— повышенная чувствительность к другим препаратам группы карбапенемов, а также к бета-лактамным антибиотикам.
Способ применения и дозы:
Препарат вводят в/в.
Рекомендуемый способ применения и дозы дорипенема для взрослых:
| Доза | Частота инфузий |
Время инфузии (ч) |
Длительность терапии** |
| Внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония, включая связанную с ИВЛ | |||
| 500 мг | каждые 8 ч | 1 или 4* | 7 – 14 дней** |
| Осложненные интраабдоминальные инфекции | |||
| 500 мг | каждые 8 ч | 1 | 5 – 14 дней** |
| Осложненные инфекции мочевыделительной системы, включая пиелонефрит | |||
| 500 мг | каждые 8 ч | 1 | 10 дней**1 |
*для лечения пациентов с нозокомиальной пневмонией рекомендуются инфузии в течение 1 ч. При наличии риска инфицирования менее чувствительными микроорганизмами рекомендуются инфузии в течение 4 ч.
**длительность терапии включает возможный переход на соответствующую пероральную терапию после, как минимум, 3-дневной парентеральной терапии, вызвавшей клиническое улучшение (при переходе на пероральную терапию можно назначать фторхинолоны, пенициллины широкого спектра действия в комбинации с клавулановой кислотой, а также антибиотики любой фармакотерапевтической группы).
1 у пациентов с сопутствующей бактериемией длительность терапии может достигать 14 дней.
У пациентов с нарушениями функции почек при КК >50 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК от ≥30 до ≤50 мл/мин) препарат вводят в дозе 250 мг каждые 8 ч. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК от >10 до <30 мл/мин) препарат вводят в дозе 250 мг каждые 12 ч.
Дорипенем удаляется из крови при гемодиализе; в настоящее время нет достаточной информации для формулирования рекомендаций для пациентов, находящихся на диализе.
У пациентов пожилого возраста, функция почек которых соответствует их возрасту, коррекции дозы не требуется.
У пациентов с печеночной недостаточностью нет необходимости в коррекции дозы.
Правила приготовления и введения раствора
Для приготовления раствора для инфузий, содержащего 500 мг дорипенема, порошок дорипенема растворяют в 10 мл стерильной воды д/и или 0.9% раствора хлорида натрия (физиологический раствор). Визуально проверяют суспензию на наличие в ней механических включений (данная готовая суспензия не используется для прямого введения). Готовую суспензию при помощи шприцевой инъекции и добавляют в инфузионный пакет, содержащий 100 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы, и аккуратно перемешивают до полного растворения.
Для приготовления раствора для инфузий, содержащего 250 мг дорипенема, для пациентов с умеренным или тяжелым нарушениями функции почек, порошок дорипенема растворяют в 10 мл стерильной воды д/и или 0.9% раствора хлорида натрия (физиологический раствор). Визуально проверяют суспензию на наличие в ней механических включений (данная готовая суспензия не используется для прямого введения). Готовую суспензию добавляют в инфузионный пакет шприцевой инъекцией, содержащий 100 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы, и аккуратно перемешивают до полного растворения. Отбирают 55 мл раствора из инфузионного пакета и выбрасывают (в оставшемся объеме раствора содержится 250 мг дорипенема).
Инфузионные растворы препарата Дорипрекс варьируют от прозрачного и бесцветного до прозрачного и слегка желтоватого раствора. Возможные различия в цветности раствора не влияют на качество продукта. Инфузионный раствор перед введением визуально проверяют на отсутствие механических включений и при обнаружении последних отбраковывают.
Побочное действие:
Самыми частыми нежелательными эффектами были головная боль (10%), диарея (9%) и тошнота (8%).
Определение частоты нежелательных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); иногда (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (≥1/100 000, <1/10 000).
Со стороны ЦНС: очень часто - головная боль.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - флебит.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, повышение активности печеночных ферментов; иногда - колит, вызванный Clostridium difficile.
Дерматологические реакции: часто - зуд, сыпь.
Аллергические реакции: иногда - анафилактический шок.
Прочие: часто - кандидоз полости рта, вагинальный кандидоз.
В период пострегистрационного применения
Со стороны системы кроветворения: иногда - нейтропения, тромбоцитопения.
Аллергические реакции: очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
Невозможно установить относительную частоту этих реакций в связи с тем, что врачи при сообщении о данных побочных эффектах не указывали число пациентов, получавших дорипенем.
Передозировка:
Случаев передозировки дорипенема не описано. В случае передозировки следует прекратить введение препарата и проводить симптоматическую терапию до полного выведения дорипенема почками. При этом следует контролировать клиническое состояние пациента.
Дорипенем удаляется из организма с помощью гемодиализа, однако в настоящее время не описано ни одного случая применения гемодиализа при передозировке дорипенема.
Применение при беременности и кормлении грудью:
Данные, касающиеся применения дорипенема у небольшого числа беременных женщин, свидетельствуют о том, что препарат не оказывает негативного влияния на беременность, а также на здоровье плода и новорожденного. Необходима осторожность при лечении препаратом Дорипрекс беременных женщин.
При необходимости применения препарата Дорипрекс в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Пробeнецид конкурирует с дорипенемом за секрецию почечными канальцами и снижает почечный клиренс дорипенема. Пробенецид увеличивает AUC дорипенема на 75% и T1/2 из плазмы - на 53%. Поэтому не рекомендуется одновременно применять пробенeцид и Дорипекс.
Дорипенем не ингибирует основные изоферменты системы цитохрома Р450, и поэтому, скорее всего, не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются данной ферментной системой. По результатам исследований in vitro, дорипенем не обладает способностью индуцировать активность ферментов.
У здоровых добровольцев дорипенем снижал концентрацию вальпроевой кислоты в плазме до субтерапевтического уровня (значение AUC уменьшалось на 63%), что также согласуется с результатами, полученными для других карбапенемов. Фармакокинетика дорипенема при этом не изменялась. При одновременном применении дорипенема и вальпроевой кислоты или вальпроата семинатрия следует проводить мониторинг концентрации последних и рассмотреть возможность назначения другого лечения.
Фармацевтическая совместимость
Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением стерильной воды д/и, 0.9% раствора хлорида натрия для инъекций (физиологический раствор) или 5% раствора глюкозы.
Особые указания и меры предосторожности:
У пациентов, получающих бета-лактамные антибиотики, могут возникать серьезные, иногда с летальным исходом, реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции). Перед началом лечения дорипенемом пациента необходимо подробно расспросить о том, были ли у него ранее реакции гиперчувствительности на другие карбапенемы или на бета-лактамные антибиотики. В случае возникновения реакции гиперчувствительности на дорипенем его необходимо сразу же отменить и провести соответствующее лечение. Серьезные реакции гиперчувствительности (анафилактический шок) требуют проведения неотложной терапии, включающей введение ГКС и прессорных аминов (адреналина), а также проведение других мер, включающих оксигенотерапию, в/в введение жидкостей, а также при необходимости - введение антигистаминных препаратов и поддержание проходимости дыхательных путей.
Псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile, может возникать при лечении почти всеми антибактериальными препаратами и варьировать от легкого до угрожающего жизни. Именно поэтому необходимо помнить об этом осложнении, если у пациента, получающего дорипенем, возникает диарея.
Следует избегать длительного применения дорипенема для предотвращения избыточного размножения резистентных к нему микроорганизмов.
Перед применением препарата рекомендуется провести бактериологическое исследование. При этом необходимо отобрать соответствующие образцы для проведения бактериологического исследования с целью выделения возбудителей, их идентификации и определения их чувствительности к дорипенему. При отсутствии таких данных эмпирический выбор препаратов следует проводить на основании местных эпидемиологических данных и местной структуры чувствительности микроорганизмов.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования по оценке влияния дорипенема на указанные функции не проводились. Предполагается, что дорипенем, скорее всего, не влияет на способности к вождению автомобиля и работе с механизмами.
Применение в пожилом возрасте
У пациентов пожилого возраста, функция почек которых соответствует их возрасту, коррекции дозы не требуется.
Применение в детском возрасте
Препарат противопоказан детям до 18 лет.
Условия хранения:
Препарат следует хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 15° до 30°С.
Условия хранения готового раствора: после добавления к порошку дорипенема стерильной воды д/и или 0.9% раствора хлорида натрия для инъекций (физиологический раствор) суспензию можно хранить во флаконе в течение 1 ч перед ее разведением инфузионным раствором.
| Растворитель | Сохранение раствором стабильности при 15-25°C | Сохранение раствором стабильности при 2-8°C (в холодильнике) |
| Физиологический раствор | 12 | 72* |
| 5% раствор глюкозы** | 4 | 48* |
*После извлечения из холодильника инфузионный раствор должен быть введен пациенту в течение разрешенного времени хранения при комнатной температуре. При этом суммарное время хранения раствора в холодильнике, время согревания раствора до комнатной температуры и время введения раствора пациенту не должно превышать в общей сложности допустимое время хранения в холодильнике.
**5% раствор глюкозы не должен использоваться для инфузий длительностью более 1 ч.